潔凈室自凈時間測試及規(guī)定
無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)，按照產(chǎn)品對環(huán)境的要求分級，每一步生產(chǎn)操作，在操作狀態(tài)，對環(huán)境有相應的潔凈級別的要求，以防止對所處理的材料或產(chǎn)品造成粉塵或微生物的污染。為達到“動態(tài)”的條件，這些區(qū)域在設計上要達到“靜態(tài)”的潔凈標準。
“靜態(tài)”指設備已經(jīng)安裝并運行，生產(chǎn)設備就位但是沒有操作人員在場。
“動態(tài)”是指在設備正常運轉(zhuǎn)狀態(tài)下和有規(guī)定的工作人員在場的情況下。
歐盟GMP附錄1相應級別環(huán)境的空氣中塵埃粒子標準如下：
潔凈區(qū)和潔凈空氣設施的級別應該按照EN ISO14644-1劃分級別。應將級別的劃分與操作工藝環(huán)境的監(jiān)測明確區(qū)分開來。在表中給出了各級別最大允許的空氣塵埃粒子濃度。
EN/ISO14644-1規(guī)定了劃分級別的方法，它根據(jù)所考慮的最大粒徑相應的級別，規(guī)定了最少取樣點的位置及樣本的大小，并規(guī)定了對所獲得數(shù)據(jù)的評估方法。
上表中的“靜態(tài)”下的微粒情況，應在操作完成后，人員撤離條件下，經(jīng)大約15-20分鐘“自凈”（指導值）后達到。
再看看我們中國 2010年版GMP附錄1第八條、第九條節(jié)選、十條節(jié)選。
第八條：潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”標準。
注：未對靜態(tài)和動態(tài)做定義說明。
第九條：（節(jié)選）以上各級空氣的懸浮粒子標準規(guī)定如下表:
第十條（節(jié)選）：
灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0um 的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。
注：除了灌裝點（理由充分時）外，其他點動態(tài)必須符合標準，生產(chǎn)過程中所允許的最大濃度只不可超過動態(tài)標準規(guī)定，D 級未對動態(tài)標準做規(guī)定。
生產(chǎn)操作全部結束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng) 15-20 分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。
應當按照質(zhì)量風險管理原則對 C 級潔凈區(qū)和 D 級潔凈區(qū)（必要時）（此三個字說明，我國標準制定者對 C 級和 D 級加以區(qū)別對待，比歐盟更合理。）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)決定，但自凈時間應達到規(guī)定要求。
注:未對自凈時間的初始濃度做規(guī)定，只規(guī)定了時間和最終狀態(tài)，從字面意思理解，發(fā)煙濃度只要達到各級別動態(tài)值即可。D 級也應該達到要求值。問題是 D 級動態(tài)未規(guī)定標準值，按字面意思也不好定初始濃度。我們看看 A=1:1，B=1：100，C=1：10，D 無。為什么 A 級是這樣呢？個人理解，A 級是層流，內(nèi)部氣體是活塞流形式運動，所以產(chǎn)生的塵埃在 A 級區(qū)停留的時間理論上為產(chǎn)生點位置到層流最低點的距離同層流風速的比值，只有數(shù)秒鐘而已，很短，故 1:1。B 級區(qū)靜態(tài)濃度限度值同 ISO5 級（層流）限度值相同，但它是亂流而不是層流，所以氣體不是活塞流運動，是靠稀釋來帶走塵埃，從而達到凈化的目的。當人在 B 級區(qū)進行正常操作時，人是潔凈區(qū)最大的污染源，其所帶來的污染塵埃數(shù)量很容易超過 B
級的 10 倍標準(根據(jù)上表估算，小心走動-好的潔凈服，所產(chǎn)生的 0.5um 粒子約 1000 個/秒=60,000 個/分鐘，如果加上操作過程中所使用的工具及房間本身濃度呢？)，所以 B 級的動靜比是 100:1。C 級是亂流，動靜比=10:1，無需說明。D 級只有靜態(tài)沒有動態(tài)規(guī)定。原因分析：1. D 級靜態(tài)標準值已經(jīng)很大，對于醫(yī)藥潔凈室來說，已經(jīng)是最低容忍限度了。如法規(guī)規(guī)定最終滅菌可采用 C+A 或 D+A，此時 C 和 D 的區(qū)別僅在靜態(tài)，動態(tài)應該沒有區(qū)
別，即 D 級動態(tài)也要達到 C 級動態(tài)標準，二者一樣。FDA 無菌工藝指南中規(guī)定的最低動態(tài)環(huán)境值即為ISO8 級，在一定程度上也有點這個意思。第二 D 級動態(tài)可以自己規(guī)定（按照推理應小于等于 C 級的動靜比，即最大 10：1，推薦取 3-5:1）。可見無論是哪種 GMP，對于制藥行業(yè)的潔凈室的最低接受標準就是ISO8，無論靜動態(tài)。第三 對 D 級區(qū)區(qū)別對待，無菌產(chǎn)品生產(chǎn)用 D 級輔助區(qū)靜動態(tài)一個標準，口服制劑 D級區(qū)按照動態(tài) 3-10:1 來管理，或 FDA 干脆屬于通常所說的只送潔凈風，控制但不要求潔凈級別的 CNC或 E 級了。
按照法規(guī)字面意思理解和前面的闡述，動態(tài)時必須符合動態(tài)標準（灌裝點特殊情況除外），即生產(chǎn)操作過程中（動態(tài)）的粒子濃度應該在動態(tài)標準以內(nèi)，A 級不需要測試自凈，B 級靜態(tài)標準 100 倍初始濃度，C 級 10 倍濃度，D 級不需要自凈測試（動靜態(tài)都必須符合）。
這個理解是否合理呢？雖然 2010GMP 和歐盟 GMP 都沒有對自凈時間的測試做規(guī)定。
ISO14644-3 中對層流不測自凈的原因做了解釋，但只提到 ISO8 和 ISO9 不推薦此項測試，原因未做解釋。
我還可以發(fā)現(xiàn)如下信息，有時，100:1 不是 100 倍降低到 1 倍，而是 1000 倍降低到 10 倍標準限，見B.13.2；如使用氣溶膠，應注意氣溶膠的污染問題；如初始濃度太高，超過計數(shù)器測量范圍，應使用稀釋器，應選擇粒子濃度最高的通道作為測試粒子；采樣點數(shù)量和測試次數(shù)自行協(xié)商；不直接在高效過濾器下面采樣。
單次采樣量與確認級別相同。但是，我們 GMP 對潔凈室都制定了警戒限和糾偏限，表明潔凈室的實際濃度水平遠低于標準限度（如 B級只有 0.5um 正常水平 1500/立方米），即使到了限度標準（3520 個/立方米）附近時，濃度還是有很大的下降空間，還是會下降很快的，初始濃度達標準濃度的 100 倍即可，如正常水平是 352 個/立方米，實際濃度比也是 1000 倍。
通過以上法規(guī)分析得出以下結論：
1.自凈時間測試只針對 B，C 級區(qū)；
2.房間根據(jù)工藝和風險分析來定，挑選有代表性的房間（工藝房間）進行，不需要每個房間都做；
3.每個房間選取 1 個以上（推薦在塵埃濃度測量結果中調(diào)取最差點，但不超過 4 個點）的點進行；
4.空調(diào)不停機；
5.人工發(fā)塵到目標濃度 100 倍即可，使用稀釋器測量；
6.合格標準為不大于 20min；
7.選擇的測試粒子為 0.5um 一個通道，不需要考慮 5um 粒子濃度是多少。
注 1：自凈是考察亂流潔凈室的凈化能力，100:1 只針對 1 個粒子通道，只需要判斷所選擇的那個粒子通道即可。但是 GMP 中規(guī)定的是一定時間之后達到靜態(tài)標準，應該是包括了 0.5um 和 5um 兩個通道。所以最好就是以 0.5um 作為判斷標準，同時注意最終 5um 粒子也要在靜態(tài)規(guī)定范圍內(nèi)。這樣，碰到較真的也不怕推敲了。
注 2：但個人覺得發(fā)煙濃度按 B 級 100 倍（100→1），C 級 10 倍（10→1），D 級不做，或按照比 10:1 更低的標準，如 3 至 5 倍（3 至 5→1）區(qū)別對待更合理。如果非要做 D 級區(qū)自凈時間，建議采用降低標準（比 10:1 更低），如 5 倍或 3倍的濃度來測試，萬不可硬套 100:1。濃度太高不但對潔凈室有潛在風險，而且在實際操作中也是很難實現(xiàn)的，而且也沒有必要應套 100:1 的標準，要具體情況具體對待。
注 3：做自凈記得一定要用稀釋器，否則塵埃粒子計數(shù)器壞的快。
注 4：ISO 對潔凈室分級最高到 ISO9，而一般的塵埃粒子計數(shù)器的有效量程為 40 萬/升，二者匹配。級別越大，其容塵量就越大，換句話說就是對污染的接受能力越強，可以從這方面反過來想，就是我的操作能給潔凈室最多帶來多少塵埃污染，就發(fā)多少塵，以此作為初始濃度，不同級別都要求達到靜態(tài)標準。比如所有級別全部發(fā)到 D級標準的塵埃（B:3000-1，C:30-1，D:3-1）或前面說到的動態(tài)到靜態(tài)。
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